PML (progresívna multifokálna leukoencefalopatia)

Maximilian Reindl študoval chémiu a biochémiu na LMU v Mníchove a od decembra 2020 je členom redakčného tímu Oboznámi sa s vami s témami lekárskej, vedeckej a zdravotnej politiky, aby boli zrozumiteľné a zrozumiteľné.

Ďalšie príspevky od Maximiliana Reindla Všetok obsahu kontrolujú lekárski novinári.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) je závažné ochorenie centrálneho nervového systému. Je to dôsledok infekcie vírusom JC. PML zvyčajne prepukne u trvalo silne oslabených pacientov - napríklad v súvislosti s AIDS alebo v dôsledku určitých liekov. Priebeh ochorenia je zvyčajne kritický. Tu sa môžete dozvedieť, čo je známe o progresívnej PML a aké liečebné prístupy majú lekári k dispozícii.

Kódy ICD pre túto chorobu: Kódy ICD sú medzinárodne uznávané kódy pre lekárske diagnózy. Môžu sa nachádzať napríklad v listoch lekárov alebo na potvrdeniach o práceneschopnosti. A81

Stručný prehľad

Čo je progresívna multifokálna leukoencefalopatia? Závažné ochorenie centrálneho nervového systému; spôsobené vírusom John Cunningham (JC virus, JCV). PML je v mnohých prípadoch ťažký.
Príčiny: Vírus JC poškodzuje určité bunky v bielej hmote mozgu (demyelinizácia). JCV je zvyčajne dôsledkom vážne imunokompromitujúceho ochorenia (najmä HIV / AIDS) alebo liečby liekmi, ktoré spomaľujú imunitný systém - napríklad v prípade transplantácie orgánu, roztrúsenej sklerózy alebo podobne.
Frekvencia: Zriedkavé ochorenie, frekvencia závisí od príčiny; Riziko sa spravidla zvyšuje s trvalo oslabeným alebo oslabeným imunitným systémom.
Príznaky: zmeny charakteru, poruchy videnia, progresívna paralýza, deficity zorného poľa, epileptické záchvaty, inkontinencia, zhoršená pohybová koordinácia, porucha reči, porucha prehĺtania, demencia.
Diagnóza: jadrový spin (MRT), vyšetrenie nervovej vody, detekcia JCV (PCR alebo protilátky)
Liečba: V súčasnosti neexistuje príčinná liečba; PML súvisiaca s AIDS sa lieči antiretrovírusovými liekmi (takzvaná terapia HAART) na stabilizáciu imunitného systému; v prípade potreby prerušenie imunosupresívnej terapie, v prípade potreby dodatočná liečba premývaním krvi (imunoadsorpcia, plazmaferéza); sľubná sa zdá byť experimentálna liečba T-bunkami špecifickými pre vírus (adoptívna imunoterapia).
Prognóza: V závislosti od príčiny; v prípade HIV / AIDS často rýchlo postupuje a ak sa nelieči, je smrteľný približne do šiestich mesiacov; po prekonaní choroby môže zostať neurologické poškodenie

Čo je progresívna multifokálna leukoencefalopatia?

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia alebo skrátene PML je závažné ochorenie centrálneho nervového systému. PML je spôsobený vírusom John Cunningham (JC virus, JCV), ktorý patrí do skupiny rozšírených polyomavírusov. Aj keď je vo všeobecnosti neškodný pre zdravých ľudí, môže sa šíriť u vážne oslabených ľudí (napr. U pacientov s pokročilou infekciou HIV).

Vírusy JC napádajú najmä špecializované mozgové bunky (oligodendrocyty). V dôsledku toho nervové šnúry strácajú „obal“, takzvané myelínové pochvy. To výrazne ovplyvňuje prenos nervových signálov. Výsledkom je, že v závislosti od postihnutej oblasti mozgu zlyhávajú nervové funkcie, napríklad kontrola určitých svalov.

Frekvencia PML

Celkovo je PML zriedkavé ochorenie. Frekvencia v rámci jednotlivých skupín pacientov závisí od príčiny. Pri AIDS, výsledku neliečenej alebo nezistenej infekcie HIV, sa u PML vyvinie približne tri až sedem percent pacientov.

Na základe imunosupresívnej terapie sa riziko PML zvyšuje najmä s trvaním terapie. Zvlášť treba spomenúť liek natalizumab na sklerózu multiplex. Asi u 4 z 1 000 ošetrení sa vyvinie PML.

Čo spôsobuje progresívnu multifokálnu leukoencefalopatiu?

Príčinou PML sú aktívne JC vírusy, ktoré sa množia v mozgovom tkanive a napádajú tam určité nervové bunky. To sa zvyčajne stáva iba u ľudí s výraznou imunodeficienciou.

Čo je to vírus JC?

Vírus John Cunningham, polyomavírus, je takzvaný oportunistický patogén: pre zdravých ľudí je zvyčajne neškodný, pretože imunitný systém proti nemu môže pôsobiť. Počiatočná infekcia je zvyčajne bez symptómov.

Vírus JC však potom zostáva v tele. Odborníci predpokladajú, že časti kostnej drene a určité nervové bunky, pravdepodobne aj v obličkách, zostávajú dlho neaktívne pred nástupom PML. JCV sa však môže (re) aktivovať, množiť a šíriť pomocou imunosupresívnej terapie (imunosupresia) alebo určitých imunitných nedostatkov.

Infekcia vírusom JC

Odborníci odhadujú, že asi 40-70 percent dospelej populácie nesie JC vírus spôsobujúci PML (informácie v literatúre sa značne líšia). Infekcia JCV sa pravdepodobne vyskytuje v detstve a dospievaní kvapôčkovou alebo rozmazanou infekciou. V zriedkavých prípadoch môže orgánový transplantát prenášať vírus JC.

Ako PML vzniká?

Ak sa vírusy JC môžu šíriť v dôsledku oslabeného imunitného systému, útočia prednostne na určité bunky v mozgu, takzvané oligodendrocyty.

Tieto dodávajú, podporujú a chránia skutočné vodivé cesty nervových buniek, axónov. Za týmto účelom vytvárajú takzvané myelínové puzdrá (myelínové puzdrá). Tieto obklopujú axóny a pôsobia ako elektrická izolácia, ktorá umožňuje správny prenos nervových signálov.

Ak oligodendrocyty zahynú v dôsledku infekcie JCV, nervové impulzy sa následne už nedostanú do cieľa. V dôsledku toho existujú vážne obmedzenia motorických a kognitívnych schopností.

Rizikový faktor infekcie HIV

Väčšina pacientov s PML trpí pokročilou infekciou HIV. To je zvyčajne prípad, keď je infekcia nezistená alebo nie je liečená.

Pretože vírus HIV špecificky napáda špecializované imunitné bunky (T bunky / T pomocné bunky / bunky CD4 +), schopnosť imunitného systému brániť sa ako celok klesá. To vytvára „medzeru“ v obrannom systéme patogénov v centrálnom nervovom systéme.

Ak infekcia postupuje, imunitný systém je časom natoľko oslabený, že môžu prepuknúť niektoré choroby - napríklad PML. Potom lekári hovoria o infekcii HIV v štádiu 3 alebo o AIDS. Progresívna multifokálna leukoencefalopatia je teda tiež jednou z chorôb definujúcich AIDS.

Ďalšie informácie o pozadí, priebehu a liečbe infekcie HIV a chorobe AIDS nájdete tu.

Riziko ďalších chorôb

Oveľa menej často ako pokročilá infekcia HIV alebo AIDS môžu PML podporovať iné choroby. Základom je aj vyslovená obranná slabosť. Patria sem zhubné ochorenia krvotvorného a lymfatického systému, ako je rakovina krvi (leukémia) alebo rakovina lymfatických žliaz. Svoju úlohu tu zohráva aj použitá terapia.

Lieky s rizikovým faktorom

Existuje množstvo liekov, ktoré ovplyvňujú imunitný systém, a tým oslabujú alebo potláčajú špecifické obranné reakcie (imunosupresia).

Tento efekt je niekedy žiadúci - napríklad pri autoimunitných ochoreniach, pri ktorých je imunitný systém namierený proti bunkám vlastného tela, alebo po transplantácii orgánov. Pri iných prípravkoch je oslabenie imunitného systému relevantným vedľajším účinkom. To je napríklad prípad protirakovinových liekov.

Najmä ak tento typ imunosupresie pretrváva, zvyšuje sa riziko šírenia vírusu JC a spôsobenia PML. Medzi lieky, ktoré lekári uvádzajú v súvislosti s PML, patria:

Rituximab: terapeutická protilátka, ktorá sa používa napríklad pri reumatoidnej artritíde alebo proti malígnym lymfómom (rakovina lymfatických žliaz)
Brentuximab vedotin: protilátka, ktorú lekári používajú napríklad proti určitým formám rakoviny lymfatického systému
Mykofenolátmofetil: liek používaný na zabránenie odmietnutia orgánu po transplantácii orgánu

Predovšetkým však zahŕňa prípravky na liečbu sklerózy multiplex.

Špeciálny prípad terapie sklerózy multiplex

V klinickom obraze roztrúsenej sklerózy (SM) sú zvyčajne užitočné biele krvinky (leukocyty) deštruktívne nasmerované fázovo proti vlastnému zdravému telesnému tkanivu. Pri tom poškodzujú bunky centrálneho nervového systému.

Aby sa tomu zabránilo, bola okrem iného vyvinutá protilátka natalizumab. Používa sa pri vysoko aktívnej relapsujúcej MS a je určený na zmiernenie závažnosti akútnych relapsov MS a spomalenie progresie postihnutí súvisiacich s ochorením.

Natalizumab zabraňuje migrácii imunitných buniek do mozgu

Natalizumab samotný je takzvaná humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá je zameraná proti určitým povrchovým štruktúram (adhéznym molekulám) leukocytov.

Natalizumab konkrétne blokuje takzvané alfa4 integríny (VLA 4). Výsledkom je, že leukocyty už nemôžu prekročiť hematoencefalickú bariéru. Sú kvázi „uzamknuté“ v mozgu - dá sa účinne zabrániť nesprávnemu nasmerovaniu poškodenia mozgového tkaniva súvisiaceho s MS.

Natalizumab má rýchly nástup účinku, zvyčajne sa podáva každé štyri týždne a je veľmi účinný a dobre znášaný. Medzi typické vedľajšie účinky patria infekcie močových ciest, bolesti hlavy a kĺbov, nevoľnosť alebo dokonca mierne infekcie horných dýchacích ciest.

Dlhodobý nedostatok imunitných buniek v mozgu podporuje PML

Napriek sľubným vlastnostiam v terapii SM má liečba natalizumabom aj odvrátenú stranu:

Lekári pozorujú zvýšené riziko PML, najmä ak sa natalizumab podáva dlhšie ako dva roky. Odborníci predpokladajú, že tam umiestneným patogénom už nemožno adekvátne bojovať kvôli dlhodobo zablokovanej ceste leukocytov do mozgu.

U pacientov je ešte väčšia pravdepodobnosť vzniku PML, ak dostávali imunosupresíva pred natalizumabom. Lekári preto pred zahájením terapie venujú osobitnú pozornosť skutočnosti, že postihnutí nie sú oslabení svojim imunitným systémom.

Tiež odhadujú možné riziko PML pred liečbou natalizumabom, zvyčajne pomocou testu protilátky JCV. Ak je pozitívny, pacient sa považuje za nosiča vírusu. Lekári potom zvyčajne prejdú na inú terapiu.

Aj keď je test na JC vírus negatívny, stále existuje riziko PML. Pacienti sa môžu napríklad počas liečby nakaziť vírusom JC.

Ohrozené sú aj iné lieky na MS

Natalizumab je liek, ktorý je v súčasnosti najčastejšie spájaný s PML. Existujú však aj iné lieky, ktoré lekári zvyčajne používajú na SM, ktoré nesú riziko PML:

Dimetylfumarát: Činidlo proti relapsu MS, okrem iného inhibuje látky sprostredkujúce zápal, presný mechanizmus účinku stále nie je jasný.
Fingolimod: používa sa aj u vysoko aktívnych relapsujúcich MS (ako natalizumab); napríklad zabraňuje tomu, aby sa imunitné bunky (najmä lymfocyty) dostali do centrálneho nervového systému napríklad z lymfatických uzlín

Napriek popísaným vzťahom nie je PML bežným vedľajším účinkom terapie SM.

Viac informácií o bežných liečebných postupoch pre roztrúsenú sklerózu nájdete tu.

Ako sa prejavuje progresívna multifokálna leukoencefalopatia?

Príznaky PML závisia od toho, kde v centrálnom nervovom systéme vírusy JC napádajú nervové bunky a kde hynú myelínové puzdrá. Pretože postihnuté nervy už nedokážu prenášať elektrické impulzy, ich skutočná funkcia zlyhá (napríklad ovládanie svalov, jazyka, zraku, myslenia).

Medzi typické príznaky progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie patria:

Ospalosť, najmä v počiatočných štádiách ochorenia
Zmena charakteru a charakteru
Zhoršená koordinácia pohybov (ataxia)
Senzorické poruchy (senzorické poruchy, parestézia)
Progresívne príznaky paralýzy
Polovičná paralýza (hemiparéza)
Poruchy zraku (napr. Jednostranná strata zorného poľa, nazývaná hemianopia)
Porucha reči (dyzartria)
Porucha prehĺtania (dysfágia)
Strata rečových schopností (poruchy reči, afázia)
bolesť hlavy
Záchvaty kŕčov
Inkontinencia

Zvlášť v počiatočných štádiách sa symptómy môžu podobať záchvatu sklerózy multiplex (pri SM hynú aj nervové dreňové obaly). Preto je ľahké zameniť znaky PML pozorované s MS. Príznaky PML sa však zvyčajne zvyšujú a rýchlo sa zhoršujú.

Vyšetrenia a diagnostika

Podozrenie na progresívnu multifokálnu leukoencefalopatiu vzniká na jednej strane zo symptómov (rýchla progresívna strata motorických a kognitívnych schopností). Na druhej strane z existujúcej výraznej imunitnej nedostatočnosti (napr. V prípade pokročilej infekcie HIV alebo pri imunosupresívnej liečbe).

Lekár dostáva prvé dôležité informácie tým, že sa pýta na anamnézu pacienta. Rozsah symptómov rozozná aj na základe fyzického vyšetrenia (najmä neurologického).

Lekár potom zariadi magnetickú rezonančnú tomografiu s kontrastným činidlom (MRI kontrastnej látky, magnetická rezonancia). Pomocou zobrazovacieho postupu môžu lekári vizualizovať možné zmeny tkaniva (lézie, demyelinizačné / demyelinizačné ložiská) v mozgu. Pri PML je typicky niekoľko takýchto lézií na rôznych miestach (multifokálne).

Po MRI nasleduje takzvané vyšetrenie na alkohol. Lekári odoberú vzorkou mozgovomiechového moku („nervová tekutina“, likér) z oblasti driekového stavca pomocou špeciálnej ihly (lumbálna punkcia). Polymerázová reťazová reakcia (PCR) potom objasňuje, či mozgovomiechový mok obsahuje charakteristické stopy DNA vírusu JC.

Vyšetrenie CSF je základným vyšetrením na objasnenie špecifických infekcií centrálneho nervového systému (CNS).

Ak je to potrebné, množstvo vírusu sa stanoví pomocou qPCR (kvantitatívna polymerázová reťazová reakcia), aby sa vyhodnotil priebeh PML. Po pozitívnom výsledku PCR so zodpovedajúcim nálezom pri vyšetrení MRI sa PML považuje za diagnosticky potvrdený.

Lekári potom okamžite zahájia vhodnú terapiu s cieľom poskytnúť pacientom najlepšiu možnú starostlivosť a najlepším možným spôsobom stabilizovať ich celkový zdravotný stav.

Liečba progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie

V súčasnosti nie je k dispozícii štandardizovaná kauzálna liečba progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie. To znamená, že v súčasnosti neexistuje (testovaná) liečba liekmi, ktorá by mohla zabrániť množeniu vírusu JC. Neexistuje ani očkovanie ani cielená profylaxia proti patogénu, ktorý spôsobuje PML.

V závislosti od príčiny sa terapeutické prístupy zvolené ošetrujúcimi lekármi preto výrazne líšia:

u pacientov s HIV: agresívna „vysoko aktívna antiretrovírusová terapia“ (HAART)
Ak je imunitný systém oslabený liekmi: imunosupresiu čo najskôr prerušte, v prípade potreby umyte krvou.
prístup experimentálnej liečby: adoptívna imunoterapia vírusovo špecifickými T bunkami.

Liečba PML u ľudí s HIV

Lekári sa u pacientov s HIV spoliehajú na „vysoko aktívnu antiretrovírusovú terapiu“ (HAART, tiež cART pri „kombinovanej antiretrovírusovej terapii“). V tomto prípade pacienti dostávajú tri alebo viac liekov proti HIV súčasne, zvyčajne vo vysokých dávkach, aby v krátkom časovom období čo najlepšie potlačili množenie vírusu HI.

To má spomaliť AIDS a stabilizovať počet T-obranných buniek, aby sa najmä v krátkodobom horizonte čo najlepšie posilnil imunitný systém. To potom môže ideálne bojovať proti vírusom JC a zastaviť PML.

Pre HAART sú k dispozícii nasledujúce skupiny účinných látok, ktoré sa navzájom dopĺňajú v spôsobe účinku a používajú sa v rôznych kombináciách:

Inhibítory reverznej transkriptázy: narušujú replikáciu vírusu HI na molekulárnej úrovni.
Inhibítory integrázy: Inhibujte enzým HIV, ktorý sprostredkováva začlenenie vírusovej DNA do DNA ľudských buniek.
Inhibítory proteázy: narušujú produkciu vírusových proteínov. Takzvané „boostery“ môžu spomaliť rozpad proteázových inhibítorov, aby pôsobili dlhšie.
Vstupné inhibítory: zabraňujú vstupu vírusu HIV do ľudskej bunky (zriedka sa používa pri prvom pokuse o terapiu HIV).

Ak PML postihne pacientov s HIV, ktorí už dostávajú kombinovanú liečbu, lekári prehodnotia použité prípravky. Optimálna účinnosť HAART závisí od mnohých faktorov - vrátane genetickej predispozície, kombinácie účinných látok a existencie možnej rezistencie na lieky proti HIV. Zmena môže zlepšiť imunitný stav, a tým prípadne potlačiť PML.

Viac o liečbe HIV / AIDS a jeho vedľajších účinkoch si môžete prečítať v našom odbornom článku „Infekcia HIV a AIDS“.

PML s nadmernou zápalovou reakciou (PML-IRIS)

HAART môže v niektorých prípadoch spôsobiť zápalový imunitný rekonštitučný syndróm (IRIS). V priebehu krátkodobého zotavenia imunitný systém generuje intenzívnu (systémovú) zápalovú reakciu proti oportunistickým patogénom, ako je vírus JC.

Ak máte PML, lekári hovoria aj o PML-IRIS alebo zápalovom PML. Stav postihnutých sa zhoršuje - v rozpore so skutočnými očakávaniami. V mozgovom tkanive sa môžu vytvoriť ďalšie poranenia (lézie) alebo edém.

Lekári sa snažia nadmernej imunitnej reakcii pôsobiť steroidmi („kortizón“). V súčasnosti však neexistuje jednoznačne odporúčaná terapeutická stratégia.

Liečba PML u imunokompromitovaných pacientov

Lekári okamžite zastavia liečbu, ak sa PML vyvinie v dôsledku liečby imunodeficiencie.Ak je to potrebné, uskutočňujú sa aj ošetrenia krvou, aby sa účinná látka čo najrýchlejšie odstránila z tela.

Tiež je možné zvážiť podanie účinných látok meflochín a mirtazapín. V laboratórnych testoch oba lieky vykazovali určitú antivírusovú účinnosť proti vírusu JC - použitie tejto kombinácie účinných látok je však kontroverzné.

Zdravotný stav pacientov s PML je starostlivo monitorovaný kontinuálnym zobrazovaním (MRI). Niektorí lekári považujú za dodatočnú následnú kontrolu opakovanú lumbálnu punkciu, po ktorej nasleduje detekcia patogénu PCR.

Experimentálne ošetrenia transplantátov T buniek

Sľubný experimentálny prístup k liečbe progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie je známy ako adoptívna imunoterapia. Alternatívne experti hovoria o terapii T-bunkami špecifickými pre vírus. T bunky, tiež známe ako T lymfocyty, sú typom prirodzenej obrannej bunky v tele.

Pri adoptívnej imunoterapii je nedostatok vlastných imunitných buniek tela nahradený podaním spracovaných T lymfocytov. Väčšinou pochádzajú od zdravých darcov, ale v závislosti od prípadu ochorenia môžu byť odobraté aj samotnému pacientovi.

Predtým, ako pacient s PML dostane T bunky, sú v laboratóriu špecificky vystavené patogénu. T bunky sa môžu „prispôsobiť“ zárodku. Následne, rozmnožený v bunkových kultúrach a podaný postihnutej osobe, v najlepšom prípade môže imunitný systém cielene a dlhodobo bojovať proti infekcii vírusom JC.

Tento experimentálny prístup môže tiež spôsobiť nadmerné obranné reakcie proti vírusu JC.

Šance na zotavenie pri progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii

Vzhľadom na mnoho príčin PML nie je možné plošne odhadnúť šancu na zotavenie. Ak sa nelieči, prognóza je veľmi zlá a je smrteľná v priebehu niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov. Neliečení pacienti prežijú dlhšie ako tri roky iba vo výnimočných prípadoch.

Pokiaľ ide o liečbu, čím skôr lekári diagnostikujú PML, tým vyššia je šanca na vyliečenie. Na základe doposiaľ zozbieraných údajov sa odhaduje šanca na prežitie

až 50 percent PML spojených s HIV ošetrených HAART
až 70-80 percent s PML spojenou s natalizumabom (po prerušení liečby natalizumabom)

Existuje niekoľko novších terapeutických prístupov s individuálnymi pozitívnymi kurzami. Tieto je však potrebné podrobnejšie preskúmať v (ďalších) štúdiách. V zásade zostáva PML mimoriadne vážnou chorobou. Pozostalí môžu tiež pociťovať trvalé neurologické poškodenie.

Tagy: prevencia tip na knihu starostlivosť o nohy